Հեմը պորֆիրին է, որի մոլեկուլի կենտրոնում կան երկաթի իոններ Fe2+, որոնք կառուցվածքում ընդգրկված են երկու կովալենտային և երկու կոորդինացիոն կապերով։ Պորֆիրինները չորս միաձուլված պիրոլի համակարգ են, որոնք ունեն մեթիլենային միացություններ (-CH=):
Հեմի մոլեկուլն ունի հարթ կառուցվածք։ Օքսիդացման գործընթացը հեմը վերածում է հեմատինի, որը կոչվում է Fe3+:
Օգտագործելով Ակնեղեն
Հեմը շագանակագեղձի խումբ է ոչ միայն հեմոգլոբինից և նրա ածանցյալներից, այլ նաև միոգլոբինից, կատալազից, պերօքսիդազից, ցիտոքրոմներից, տրիպտոֆան պիրոլազա ֆերմենտից, որը կատալիզացնում է տրոպոֆանի օքսիդացումը դեպի ֆորմիլկինուրենին: Գեմմայի բովանդակության երեք առաջատար կա՝
- էրիթրոցիտներ՝ բաղկացած հեմոգլոբինից;
- մկանային բջիջներ, որոնք ունեն միոգլոբին;
- լյարդի բջիջներ ցիտոքրոմ P450-ով։
Կախված բջիջների ֆունկցիայից՝ փոխվում է սպիտակուցի տեսակը, ինչպես նաև պորֆիրինը հեմում։ Հեմոգլոբինի հեմը ներառում է պրոտոպորֆիրին IX, իսկ ցիտոքրոմ օքսիդազը պարունակում է ֆորմիլպորֆիրին:
Ինչպե՞ս է առաջանում հեմը:
Սպիտակուցի արտադրությունը տեղի է ունենում մարմնի բոլոր հյուսվածքներում, բայց ամենաարդյունավետ հեմի սինթեզը տեղի է ունենում երկու օրգաններում.
- ոսկրածուծը արտադրում է ոչ սպիտակուցային բաղադրիչ հեմոգլոբինի արտադրության համար;
- հեպատոցիտները հումք են արտադրում ցիտոքրոմ P450-ի համար:
Միտոքոնդրիալ մատրիցայում պիրիդոքսալից կախված ամինոլևուլինատ սինթազ ֆերմենտը 5-ամինոլևուլինաթթվի (5-ALA) ձևավորման կատալիզատոր է: Այս փուլում հեմի սինթեզում ներգրավված են գլիկինը և սուկինիլ-CoA-ը՝ Կրեբսի ցիկլի արտադրանքը։ Հեմը արգելակում է այս ռեակցիան: Երկաթը, ընդհակառակը, կապող սպիտակուցի օգնությամբ առաջացնում է ռեակցիա ռետիկուլոցիտներում։ Պիրիդոքսալ ֆոսֆատի պակասի դեպքում ամինոլևուլինատ սինթազայի ակտիվությունը նվազում է: Կորտիկոստերոիդները, ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերը, բարբիթուրատները և սուլֆոնամիդները ամինոլևուլինատ սինթազայի խթանիչներ են: Ռեակցիաները պայմանավորված են ցիտոքրոմ P450-ի կողմից հեմի սպառման ավելացմամբ՝ լյարդի կողմից այս նյութի արտադրության համար:
5-ամինոլևուլինաթթուն կամ պորֆոբիլինոգեն սինթազը ցիտոպլազմա է մտնում միտոքոնդրիայից: Այս ցիտոպլազմիկ ֆերմենտը, բացի պորֆոբիլինոգեն մոլեկուլից, պարունակում է 5-ամինոլևուլինաթթվի ևս երկու մոլեկուլ: Հեմի սինթեզի ժամանակ ռեակցիան արգելակվում է հեմի և կապարի իոնների կողմից։ Այդ իսկ պատճառով մեզի և արյան մեջ 5-ամինոլևուլինաթթվի մակարդակի բարձրացումը նշանակում է կապարի թունավորում։
Պորֆիբիլինոգենի չորս մոլեկուլների դեամինացիա պորֆոբիլինոգեն դեամինազից մինչև հիդրօքսիմեթիլբիլան տեղի է ունենում ցիտոպլազմայում: Ավելին, մոլեկուլը կարող է վերածվել ուպոորֆիրինոգենի I-ի և դեկարբոքսիլատի՝ կոպրոպորֆիրինոգենի I-ի: Ուրոպորֆիրինոգեն III-ը ստացվում է հիդրօքսիմեթիլբիլանի ջրազրկման գործընթացում՝ օգտագործելով դրա կոսինթազ ֆերմենտը:մոլեկուլներ.
Ուրոպորֆիրինոգենի դեկարբոքսիլացումը դեպի կոպրոպորֆիրինոգեն III շարունակվում է ցիտոպլազմայում՝ բջիջների միտոքոնդրիա հետագա վերադարձի համար: Միևնույն ժամանակ, կոպրոպորֆիրինոգեն III օքսիդազը դեկարբոքսիլացնում է պրոտոպորֆիրինոգենի IV (+ O2, -2CO2) մոլեկուլները՝ հետագա օքսիդացման միջոցով (-6H+) մինչև պրոտոպորֆիրին V՝ պրոտոպորֆիրին օքսիդազի օգնությամբ։ Fe2+-ի միացումը ֆերոխելատազ ֆերմենտի վերջին փուլում պրոտոպորֆիրին V մոլեկուլում ավարտում է հեմի սինթեզը։ Երկաթը ստացվում է ֆերիտինից։
Հեմոգլոբինի սինթեզի առանձնահատկությունները
Հեմոգլոբինի արտադրությունը հեմի և գլոբինի արտադրությունն է:
- հեմը վերաբերում է պրոթեզային խմբին, որը միջնորդում է թթվածնի հետադարձելի կապը հեմոգլոբինին;
- գլոբինը սպիտակուց է, որը շրջապատում և պաշտպանում է հեմի մոլեկուլը:
Հեմի սինթեզում ֆերոխելատազ ֆերմենտը երկաթ է ավելացնում պրոտոպորֆիրին IX կառուցվածքի օղակին՝ հեմ արտադրելու համար, որի ցածր մակարդակը կապված է անեմիայի հետ: Երկաթի պակասը, որպես անեմիայի ամենատարածված պատճառ, նվազեցնում է հեմի արտադրությունը և կրկին նվազեցնում արյան մեջ հեմոգլոբինի մակարդակը։
Մի շարք դեղամիջոցներ և տոքսիններ ուղղակիորեն արգելափակում են հեմի սինթեզը՝ կանխելով ֆերմենտների մասնակցությունը նրա կենսասինթեզին: Թմրամիջոցների սինթեզի արգելակումը տարածված է երեխաների մոտ:
Գլոբինի ձևավորում
Երկու տարբեր գլոբինային շղթաներ (յուրաքանչյուրն իր սեփական հեմ մոլեկուլով) միավորվում են՝ ձևավորելով հեմոգլոբին: Էմբրիոգենեզի հենց առաջին շաբաթվա ընթացքում ալֆա շղթան միավորվում է գամմա շղթայի հետ։ Երեխայի ծնունդից հետո միաձուլումըտեղի է ունենում բետա շղթայի հետ: Դա երկու ալֆա շղթաների և երկու այլ շղթաների համակցությունն է, որը կազմում է հեմոգլոբինի ամբողջական մոլեկուլը:
Ալֆա և գամմա շղթաների համադրությունը ձևավորում է պտղի հեմոգլոբինը: Երկու ալֆա և երկու բետա շղթաների համակցությունը տալիս է «մեծահասակների» հեմոգլոբին, որը արյան մեջ գերակշռում է ծննդից 18-24 շաբաթ։
Երկու շղթաների միացումը ձևավորում է դիմեր՝ կառուցվածք, որն արդյունավետորեն չի տեղափոխում թթվածինը: Երկու դիմերները ձևավորում են տետրամեր, որը հեմոգլոբինի ֆունկցիոնալ ձևն է: Կենսաֆիզիկական բնութագրերի համալիրը վերահսկում է թթվածնի կլանումը թոքերի կողմից և դրա արտազատումը հյուսվածքներում:
Գենետիկական մեխանիզմներ
Ալֆա-գլոբինի շղթաները կոդավորող գեները գտնվում են 16-րդ քրոմոսոմում, և ոչ ալֆա շղթաները՝ 11-րդ քրոմոսոմում: Համապատասխանաբար, դրանք կոչվում են «ալֆա գլոբինի տեղանք» և «բետա-գլոբինի տեղանք»: Երկու խմբերի գեների արտահայտությունները սերտորեն հավասարակշռված են էրիթրոցիտների նորմալ ֆունկցիայի համար: Անհավասարակշռությունը հանգեցնում է թալասեմիայի զարգացմանը։
Յուրաքանչյուր 16-րդ քրոմոսոմն ունի երկու ալֆա-գլոբինի գեն, որոնք նույնական են: Քանի որ յուրաքանչյուր բջիջ ունի երկու քրոմոսոմ, այդ գեներից չորսը սովորաբար առկա են: Յուրաքանչյուրն արտադրում է հեմոգլոբինի սինթեզի համար անհրաժեշտ գլոբինի ալֆա շղթաների մեկ քառորդը:
Լոկուսի բետա-գլոբինի տեղանքի գեները գտնվում են հաջորդաբար՝ սկսած սաղմի զարգացման ընթացքում ակտիվ տեղանքից: Հերթականությունը հետևյալն է՝ էպսիլոն գամմա, դելտա և բետա։ Գոյություն ունի գամմա գենի երկու օրինակյուրաքանչյուր 11-րդ քրոմոսոմ, իսկ մնացածը ներկայացված են մեկ օրինակով: Յուրաքանչյուր բջիջ ունի երկու բետա-գլոբինի գեն, որոնք արտահայտում են սպիտակուցի քանակություն, որը ճշգրտորեն համապատասխանում է ալֆա-գլոբինի չորս գեներից յուրաքանչյուրին:
Հեմոգլոբինի փոխակերպումներ
Գենետիկ մակարդակով հավասարակշռման մեխանիզմը դեռևս հայտնի չէ բժշկությանը։ Պտղի հեմոգլոբինի զգալի քանակությունը պահվում է երեխայի մարմնում ծնվելուց հետո 7-8 ամիս: Մարդկանց մեծամասնությունը մանկությունից հետո ունենում է պտղի հեմոգլոբինի միայն հետքեր, եթե այդպիսիք կան:
Երկու ալֆա և բետա գեների համակցությունը արտադրում է նորմալ չափահաս հեմոգլոբին A: Դելտա գենը, որը գտնվում է 11-րդ քրոմոսոմի գամմայի և բետա-ի միջև, արտադրում է փոքր քանակությամբ դելտագլոբին երեխաների և մեծահասակների մոտ՝ հեմոգլոբին A2, որն ավելի քիչ է: քան 3% սկյուռ։
ALK հարաբերակցություն
Հեմի ձևավորման արագության վրա ազդում է ամինոլևուլինաթթվի կամ ALA ձևավորումը: Սինթազը, որը սկսում է այս գործընթացը, կարգավորվում է երկու եղանակով՝
- ալոստերիկ կերպով էֆեկտորային ֆերմենտների օգնությամբ, որոնք արտադրվում են հենց ռեակցիայի ընթացքում;
- ֆերմենտների արտադրության գենետիկ մակարդակում:
Հեմի և հեմոգլոբինի սինթեզը արգելակում է ամինոլիվուլինատ սինթազի արտադրությունը՝ առաջացնելով բացասական արձագանք: Ստերոիդ հորմոնները, ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերը, հակաբիոտիկները սուլֆոնամիդները խթանում են սինթազայի արտադրությունը։ Դեղորայք ընդունելու ֆոնին մեծանում է հեմի կլանումը ցիտոքրոմ P450 համակարգում, որը կարևոր է լյարդի կողմից այդ միացությունների արտադրության համար։
Հեմի արտադրության գործոններ
Միացված էՀեմի սինթեզի կարգավորումը ALA սինթազայի մակարդակի միջոցով արտացոլվում է այլ գործոններով: Գլյուկոզան դանդաղեցնում է ALA սինթազայի ակտիվության գործընթացը: Բջջում երկաթի քանակությունը ազդում է սինթեզի վրա թարգմանության մակարդակով։
MRNA-ն ունի սանրվածքի հանգույց թարգմանության սկզբի տեղում՝ երկաթի նկատմամբ զգայուն տարր: Երկաթի սինթեզի մակարդակի նվազումը դադարում է, բարձր մակարդակում սպիտակուցը փոխազդում է երկաթի, ցիստեինի և անօրգանական ծծմբի համալիրի հետ, որը հավասարակշռում է հեմի և ALA-ի արտադրությունը::
Սինթեզի խանգարումներ
Կենսաքիմիայի հեմային սինթեզի գործընթացում խախտումն արտահայտվում է ֆերմենտներից մեկի անբավարարությամբ։ Արդյունքը պորֆիրիայի զարգացումն է։ Հիվանդության ժառանգական ձևը կապված է գենետիկ խանգարումների հետ, իսկ ձեռքբերովի ձևը զարգանում է թունավոր դեղամիջոցների և ծանր մետաղների աղերի ազդեցության տակ։
Ֆերմենտային անբավարարությունը դրսևորվում է լյարդում կամ էրիթրոցիտներում, ինչը ազդում է պորֆիրիայի խմբի սահմանման վրա՝ լյարդային կամ էրիթրոֆոետիկ։ Հիվանդությունը կարող է առաջանալ սուր կամ քրոնիկ ձևերով։
Հեմի սինթեզի խանգարումները կապված են միջանկյալ արգասիքների՝ պորֆիրինոգենների կուտակման հետ, որոնք օքսիդացված են։ Կուտակման վայրը կախված է տեղայնացումից՝ էրիթրոցիտներում կամ հեպատոցիտներում։ Պորֆիրիայի ախտորոշման համար օգտագործվում է արտադրանքի կուտակման մակարդակը։
Թունավոր պորֆիրինոգենները կարող են առաջացնել՝
- նյարդահոգեբուժական խանգարումներ;
- մաշկի վնասվածքներ ֆոտոզգայունության պատճառով;
- լյարդի ռետիկուլոէնդոթելիային համակարգի խախտում։
Մեզը դառնում է մանուշակագույն՝ ավելորդ պորֆիրիններովստվեր. Ամինոլևուլինատ սինթազայի ավելցուկը դեղերի ազդեցության տակ կամ ստերոիդ հորմոնների արտադրությունը դեռահասության շրջանում կարող է առաջացնել հիվանդության սրացում:
Պորֆիրիայի տեսակ
Սուր ընդհատվող պորֆիրիան կապված է գենի թերության հետ, որը կոդավորում է դեամինազը և հանգեցնում է 5-ALA-ի և պորֆոբիլինոգենի կուտակմանը: Ախտանիշներն են՝ մուգ մեզի, շնչառական մկանների պարեզ, սրտի անբավարարություն։ Հիվանդը դժգոհում է որովայնի ցավից, փորկապությունից, փսխումից։ Հիվանդությունը կարող է առաջանալ ցավազրկողներ և հակաբիոտիկներ ընդունելով։
Բնածին էրիթրոպոետիկ պորֆիրիան կապված է ուրոպորֆիրինոգեն-III-կոսինթազի ցածր ակտիվության և ուրոփորֆիրինոգեն-I-սինթազի բարձր մակարդակի հետ: Ախտանիշները լուսազգայունությունն են, որն արտահայտվում է մաշկի ճաքերով, կապտուկներով։
Ժառանգական կոպրոպորֆիրիան կապված է կոպրոպորֆիրինոգեն օքսիդազի պակասի հետ, որը մասնակցում է կոպրոպորֆիրինոգեն III-ի փոխակերպմանը: Արդյունքում, ֆերմենտը լույսի ներքո օքսիդացվում է կոպրոպորֆիրինի: Հիվանդները տառապում են սրտի անբավարարությունից և լուսազգայունությունից։
Մոզաիկ պորֆիրիան խանգարում է, որի ժամանակ առկա է պրոտոպորֆիրինոգենի հեմի ֆերմենտային փոխակերպման մասնակի արգելափակում: Նշաններն են՝ մեզի ֆլյուորեսցենցիան և զգայունությունը լույսի նկատմամբ։
Տարդորային մաշկային պորֆիրիան ի հայտ է գալիս լյարդի վնասվածքով ալկոհոլիզմի և ավելորդ երկաթի ֆոնի վրա։ I և III տիպի ուրոպորֆիրինների բարձր կոնցենտրացիաները արտազատվում են մեզի մեջ՝ տալով նրան վարդագույն գույն և առաջացնելով ֆլյուորեսցենտ:
Էրիթրոպոետիկ պրոտոպորֆիրիան հրահրվում է ցածրֆերոխելատազ ֆերմենտի ակտիվությունը միտոքոնդրիայում, որը երկաթի աղբյուր է հեմի սինթեզի համար: Ախտանիշներն են՝ ուլտրամանուշակագույն ճառագայթման ազդեցությամբ սուր եղնջացան։ Պրոտոպորֆիրին IX-ի բարձր մակարդակը հայտնվում է էրիթրոցիտներում, արյան մեջ և կղանքում։ Չհասունացած կարմիր արյան բջիջները և մաշկը հաճախ լուսանում են կարմիր լույսով:
