Ներարկման լուծույթները լայնորեն կիրառվում են թերապևտիկ պրակտիկայում: Դրանց պատրաստման համար օգտագործվում են մի քանի դեղաչափերի ձևեր՝ լուծույթներ, կասեցումներ, էմուլսիաներ, փոշիներ, հաբեր, ծակոտկեն զանգվածներ, որոնք լուծարվում են պարենտերալ ընդունելուց անմիջապես առաջ։ Նման դեղամիջոցների արտադրությունն իրականացվում է՝ հաշվի առնելով ստերիլության, պիրոգենության, մեխանիկական կեղտերի բացակայության և ֆիզիոլոգիայի պահանջները։
Տեխնոլոգիական սխեմա
Ներարկման լուծույթների և դրանց վրա հիմնված դեղամիջոցների արդյունաբերական արտադրության տեխնոլոգիան ներառում է մի քանի փուլ՝
- Նախնական գործընթացներ. ամպուլների պատրաստում, տարաների, սրվակների, փակման նյութի, լուծիչների պատրաստում, տարածքների, ֆիլտրերի և անձնակազմի պատրաստում:
- Լուծումների ուղղակի արտադրություն՝ բուժիչ նյութերի, կայունացուցիչների, կոնսերվանտների և այլ օժանդակ միացությունների նոսրացում; լուծույթի զտում։
- Ամպուլացում - ամպուլներ, սրվակներ լցնել, դրանք կնքել կամ խցանել:
- Աստերիլիզացում.
- Արտահոսքի թեստ։
- Որակի վերահսկում.
- Գրություն, պիտակավորում.
- Տարաների փաթեթավորում և պիտակավորում.
պահանջներ
Ներարկման լուծույթների հիմնական պահանջները հետևյալն են.
- ստերիլություն (առանց մանրէաբանական կեղտերի, որոնք նշված չեն բնութագրերում);
- ոչ թունավոր;
- մաքրություն մեխանիկական կեղտերի համեմատ;
- ոչ պիրոգեն (միկրոօրգանիզմների կամ պիրոգենների թափոնների բացառում);
- ֆիզիոլոգիական.
Լուծումների ֆիզիոլոգիան հասկացվում է որպես մի քանի պարամետրերի համակցություն, որոնք դրանք հնարավոր են դարձնում մարդկանց համար.
- իզոտոնիկություն (օսմոտիկ ճնշում);
- իզոհաջրություն (որոշ իոնների և հետքի տարրերի պարունակություն);
- իզովիսկոզիտություն;
- իզոիոնիկություն (ջրածնի իոնի կոնցենտրացիայի կայունություն, pH~7, 36):
Նման լուծումները կարող են աջակցել բջիջների, հյուսվածքների և օրգանների բնականոն գործունեությանը և չեն առաջացնում պաթոլոգիական փոփոխություններ մարդու մարմնում։
Ասեպտիկ պայմաններ
Ներարկման լուծույթների պատրաստումն իրականացվում է շրջակա միջավայրի բարձր մաքրության պայմաններում։ Ասեպտիկ պայմաններին ներկայացվող պահանջները կարգավորվում են GMP միջազգային ստանդարտով: Արդյունաբերական տարածքների մաքրության դասակարգումը, ըստ սույն կարգավորող փաստաթղթի, իրականացվում է երկու վիճակում՝ աշխատող անձնակազմով և առանց: Ա դասի սենյակներն ամենամաքուրն են։
ԲովանդակությունՆման սենյակներում մանրէաբանական բաղադրիչները չպետք է գերազանցեն յուրաքանչյուր չորս պարամետրը (չափման միավորները նշված են փակագծերում).
- օդում (գաղութներ ձևավորող միավորներ մ³3);
- տեղադրում վաֆլի վրա Ø90 մմ (CFU 4 ժամ չափումների համար);
- կոնտակտային թիթեղների վրա Ø55 մմ (CFU 1 ափսեի համար);
- հինգ ձեռնոցավոր մատների վրա (CFU):
Ա խմբի տարածքներում կատարվում են ներարկման լուծույթների արտադրության հետևյալ տիպի աշխատանքները՝
- ստերիլ ամպուլների (սրվակների) և կնքման նյութերի բեռնաթափում;
- թափվող լուծումներ;
- արտադրանքի միացում;
- զտիչների հավաքում ստերիլիզացման համար;
- վերահսկիչ նմուշառում.
Կայունություն
Ներարկման լուծույթների կայունացման ներքո հասկացվում է նրանց հատկությունը՝ պահպանել ակտիվ բաղադրիչների բաղադրությունը և կոնցենտրացիան անփոփոխ պահպանման ստանդարտ ժամկետով սահմանված ժամանակի ընթացքում: Դա հիմնականում կախված է լուծիչների և սկզբնական միացությունների որակից։ Լուծույթների մաս կազմող բուժիչ նյութերը պետք է ունենան HCh՝ «քիմիապես մաքուր», ChDA՝ «անալիզի մաքուր» կամ GDI՝ «ներարկման համար պիտանի» որակավորում։ Այս ցուցանիշը նշված է դեղի փաթեթավորման վրա և կից փաստաթղթերում:
Դեղագործական արտադրության տեխնոլոգիայի ներարկման լուծույթների կայունացումը կարող է բարելավվել մի քանի եղանակներով.
- Ֆիզիկական մեթոդներ. ներարկման ջրի հագեցում ածխածնի երկօքսիդով, ամպուլների մեջ լցնումիներտ գազի մթնոլորտ։
- Մեկնարկային բաղադրիչների մաքրության բարելավում. եռացող ներարկման ջուր և դրա արագ սառեցում, վերաբյուրեղացում, մշակում ադսորբենտներով:
- ընդունելի հակամանրէային կոնսերվանտների և կայունացուցիչների ներդրում.
- Ավելի ժամանակակից տեխնոլոգիաների օգտագործում՝ սուբլիմացիա, վակուումային չորացում, սառեցված ոչ ջրային լուծույթներ և այլն։
Բարձր ալկալային և թթվային միջավայրերում ստերիլիզացման գործընթացը կարող է ուժեղացնել քիմիական փոփոխությունները: Հետևաբար, նման դեղամիջոցների համար հատուկ կայունացուցիչների օգտագործումը անխուսափելի միջոց է։
Դեղագործության մեջ օգտագործվում են ներարկման լուծույթների կայունացուցիչների հետևյալ հիմնական տեսակները՝
- աղաթթվի լուծույթ;
- նատրիումի հիդրօքսիդ և բիկարբոնատ;
- հակաօքսիդանտներ (դեղերի համար, որոնք հեշտությամբ օքսիդանում են, օրինակ՝ ասկորբինաթթուն);
- հատուկ կայունացուցիչներ (գլյուկոզայի լուծույթ և այլն):
Աստերիլության և պիրոգենության ապահովում
Մանրէաբանական բաղադրիչներով դեղամիջոցների աղտոտման հիմնական աղբյուրներն են տարածքները, սարքավորումները, օդակաթիլային մասնիկները, անձնակազմը, բժշկական պարագաներն ու նյութերը, հիմնական և օժանդակ նյութերը, լուծիչները: Անպտղության (կենսունակ միկրոօրգանիզմների և դրանցում դրանց սպորների բացակայությունը) ներարկային լուծույթներին ներկայացվող պահանջները ներկայացվում են հետևյալ տեխնոլոգիական միջոցներով՝
- զտում;
- ադսորբցիա սորբենտների վրա;
- համապատասխանություն ջերմաստիճանի ռեժիմին;
- ստերիլիզացման ընթացքում անհրաժեշտ ժամանակի մերկացում;
- արտադրության ասեպտիկ կանոնների պահպանում;
- հակամանրէային նյութերի ավելացում:
Պիրոգենները, երբ մտնում են անոթային մահճակալ, կարող են մարդու մոտ ջերմություն առաջացնել։ Դա պայմանավորված է էնդոտոքսինների առկայությամբ, որոնք առկա են բակտերիաների, սնկերի և վիրուսների բջջային պատում։
Մատերիզացման մեթոդներ
Ներարկման լուծույթների մանրէազերծումն իրականացվում է մի քանի եղանակներով և կախված է ներարկման դեղամիջոցի քիմիական բաղադրությունից և հատկություններից.
- Ջերմային (գոլորշու, օդային): Գրեթե բոլոր պաթոգեն միկրոօրգանիզմները մահանում են թաց գոլորշու ազդեցությունից: Մշակումն իրականացվում է ավելորդ ճնշման և 120-132 °C ջերմաստիճանի պայմաններում։ Ներարկման լուծույթների մշակման հիմնական մեթոդը ավտոկլավացումն է նախապես ստերիլիզացված սրվակների մեջ: Օդի մանրէազերծումն իրականացվում է մինչև 200°C տաքացվող չոր օդով։
- Քիմիական (լուծույթներ, գազեր). Այս նպատակների համար առավել հաճախ օգտագործվում են էթիլենի օքսիդը և դրա խառնուրդը ածխածնի երկօքսիդի, ֆրեոնի, մեթիլբրոմիդի և այլ միացությունների հետ. ջրածնի պերօքսիդ, պերքացախային և կատարողական թթուներ։
- Զտում. Այս մեթոդը օգտագործվում է ջերմաստիճանի նկատմամբ զգայուն լուծույթների և մեխանիկական կեղտից մաքրելու նպատակով: Ստերիլիզացման ամենաարդյունավետ տեխնոլոգիաներից մեկը ուլտրաֆիլտրացիան է թաղանթային ֆիլտրերի միջոցով:
- Ճառագայթման մեթոդն իրականացվում է լուծույթի ճառագայթման միջոցով։ Աղբյուրը ռադիոիզոտոպային տարր է կամ էլեկտրոնային ճառագայթ:
Հակաօքսիդանտներ
Օքսիդացումը և ներարկման լուծույթների հատկությունների փոփոխությունը տեղի է ունենում ամպուլայի կամ սրվակի օդում պարունակվող թթվածնի, լույսի, ջերմաստիճանի, միջավայրի թթվայնության և այլ գործոնների ազդեցության ներքո։ Որպեսզի դա տեղի չունենա, իրականացվում են հետևյալ գործողությունները՝
- ներածություն հակաօքսիդանտներին;
- կոմպլեքսների օգտագործում - օրգանական նյութեր, որոնք կապում են մետաղի իոնները կայուն ջրում լուծվող բարդույթների մեջ;
- միջավայրի թթվայնության օպտիմալ մակարդակի ստեղծում;
- նվազեցում թթվածնի կոնցենտրացիան ամպուլայում;
- լուսակայուն փաթեթավորման օգտագործում։
Հակաօքսիդանտներով ներարկվող լուծույթների հիմնական պահանջները հետևյալն են.
- օքսիդացումը կայունացնելու համար օգտագործվող նյութերի անվնասությունը;
- կիրառման հնարավորությունը նվազագույն կոնցենտրացիայում;
- մետաբոլիկ արտադրանքների անվտանգություն;
- լավ լուծելիություն.
Բոլոր տեսակի հակաօքսիդանտները բաժանված են երկու մեծ խմբի.
- ուղղակի - նվազեցնող նյութեր, որոնց օքսիդացման ուժը շատ ավելի բարձր է, քան այն բուժիչ նյութերը, որոնց համար դրանք օգտագործվում են;
- անուղղակի (հակակատալիզատորներ), կապող կեղտեր մետաղական կատիոնների տեսքով, որոնք խթանում են օքսիդատիվ գործընթացները:
Առաջին խումբը ներառում է նյութերի հետևյալ գործողության մեխանիզմը՝
- կանգնեցնում է ռադիկալների առաջացումը (արոմատիկ ամիններ, ֆենոլներ, նաֆթոլներ);
- քայքայիչ հիդրոպերօքսիդներ (միացություններ S, P, N ատոմներով);
- ընդհատում է օքսիդացման շղթան ալկիլային ռադիկալների առաջացման փուլում (մոլեկուլային յոդ, քինոններ, նիտրոմիացություններ):
Առավել հաճախ օգտագործվող հակաօքսիդանտներն այնպիսի նյութեր են, ինչպիսիք են՝ ֆենոլի ածանցյալները, նատրիումի սուլֆիտը և մետաբիսուլֆիտը, անուշաբույր ամինները, ռոնգալիտը, տրիլոն B, տոկոֆերոլները, անալգինը, ամինաթթուները, ունիտիոլը, պոլիհիմնական կարբոքսիլային և հիդրօքսիաթթուները (կիտրոն, սալաթթուներ, թարթարիկ), թիուրիա, ցիստեին և այլ միացություններ:
Պահպանիչներ
Պահպանիչները օժանդակ նյութեր են, որոնք ծառայում են ներարկման լուծույթների մանրէաբանական կայունության ձևավորմանը: Միկրոօրգանիզմները և դրանց նյութափոխանակության արտադրանքները, որոնք մտնում են ներարկում, առաջացնում են օքսիդացում, հիդրոլիզ և այլ ռեակցիաներ, որոնք ազդում են ակտիվ նյութերի վրա: Կոնսերվանտի ընտրությունը հիմնականում կախված է դեղամիջոցի բաղադրիչների քիմիական հատկություններից, միջավայրի pH-ից և դեղամիջոցի կիրառման եղանակից։ Դրանք ներմուծվում են ինչպես բազմադոզայով, այնպես էլ միանվագ բժշկական սարքերի բաղադրության մեջ։ Կոնսերվանտների օգտագործումը չի փոխարինում ասեպտիկ պահանջներին:
Գոյություն ունի այս խմբի նյութերի հետևյալ դասակարգումը (դրանց թույլատրելի կոնցենտրացիան նշված է փակագծերում).
- Ըստ գործողության տեսակի՝ բակտերիոստատիկ - ֆենիլէթիլ սպիրտ (0,5%), մերթիոլատ, մեթիլ պարահիդրօքսիբենզոատ, բենզոյան, սորբինաթթուներ և այլն; մանրէասպան՝ ֆենոլներ, կրեզոլներ։
- Ըստ քիմիական հատկությունների՝ անօրգանական՝ արծաթի իոններ պարունակող ջուր (1-10 մգ/լ); օրգանամետաղական-մերթիոլատ (0.02%),ֆենիլմերկուրի ացետատ (0,02%), ֆենիլմերկուրի նիտրատ (0,004%); օրգանական - եթերայուղեր (անիսոն, դափնու, նարդոս և այլն), սպիրտներ (ֆենիլէթիլ, բենզիլ - 2%), հիդրօքսիբենզոլ (0,5%), բենզոաթթվի եթերներ (0,5%), օրգանական թթուներ (բենզոյան, սորբին - 0, 2%).
Կոնսերվանտների նկատմամբ կիրառվում են հետևյալ հիմնական պահանջները.
- թունավոր, զգայունացնող և գրգռիչ ազդեցության բացակայություն կիրառվող կոնցենտրացիայում;
- լայն հակամանրէային սպեկտր;
- լավ լուծելիություն;
- չունի քիմիական փոխազդեցություն լուծույթի և փաթեթավորման այլ բաղադրիչների հետ;
- կայունություն միջին թթվայնության և ջերմաստիճանի տարբեր արժեքներում;
- ոչ մի ազդեցություն օրգանոլեպտիկ հատկությունների վրա (գույն, թափանցիկություն):
Պահպանիչներ չեն թույլատրվում ներարկային միջոցներում, ինչպիսիք են՝
- ներխոռոչային;
- ներսրտային;
- ներակնային;
- ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի հասանելիություն;
- ձևակերպումներ 15 մլ-ից ավելի մեկ դեղաչափով։
Ներարկման ջուր
Մաքրման բարձր աստիճանով ջուրն օգտագործվում է ջրային հիմքով ներարկման լուծույթների պատրաստման համար։ Դրա արտադրության ժամանակակից սարքերը ներառում են մշակման մի քանի փուլ՝
- նախապես մաքրում;
- հակադարձ օսմոզ;
- դեիոնիզացիա;
- զտում (կամ ուլտրաֆիլտրացիա և ուլտրամանուշակագույն ստերիլիզացում).
Ներարկվող դեղաչափերի համար պատրաստի ջուրը պահվում է թորումից հետո ոչ ավելի, քան մեկ օրփակ սրվակները ասեպտիկ պայմաններում՝ միկրոօրգանիզմների մուտքը կանխելու համար: Այն դեղերի համար, որոնք ստերիլիզացում չեն նախատեսում, օգտագործեք ներարկման ստերիլ ջուր՝ լցված պլաստիկ կամ ապակյա ամպուլների մեջ։
Ոչ ջրային լուծիչներ
Հետևյալ բաղադրությունները օգտագործվում են որպես ոչ ջրային լուծիչներ ներարկման լուծույթների արտադրության մեջ.
- Անհատական ճարպային յուղեր (դեղձ, ծիրան, նուշ և այլն): Դրանք ստացվում են ջրազրկման և սերմերի հետագա սառը սեղմման արդյունքում։ Յուղերի թթվային թիվը պետք է լինի 2,5-ից ոչ ավելի, քանի որ ավելի բարձր արժեքը նյարդային մանրաթելերի գրգռում է առաջացնում։
- Խառը լուծիչներ. Դրանք ներառում են բուսական յուղերի և համատեղ լուծիչների խառնուրդներ (էթիլ օլեատ, պրոպիլեն գլիկոլ, բենզիլ բենզոատ, գլիցերինի էսթեր, բենզիլ սպիրտ): Նրանց առավելությունը նախորդ խմբի նկատմամբ մեծ տարրալուծող ուժն է։ Նման ձևակերպումները օգտագործվում են քիչ լուծվող նյութերով (հորմոններ, վիտամիններ, հակաբիոտիկներ և այլն) ներարկումների արտադրության մեջ։
Ներարկման համար յուղոտ լուծիչների թերությունները ներառում են՝
- բարձրացված մածուցիկություն;
- ցավ ներարկման տեղում;
- կազմի երկարատև կլանում;
- կողմնակի ազդեցություն - լիպոգրանուլոմայի զարգացում (քրոնիկ բորբոքման կիզակետ):
Փաթեթների տեսակներ
Լուծումների համար օգտագործվում են մի քանի տեսակի փաթեթավորում՝
- ամպուլներ (դրանց չափը կարող է լինել 0,3-ից մինչև 500 մլ);
- սրվակներ (հիմնականում հակաբակտերիալ և օրգանաբուժական դեղամիջոցների համար, բարձր մածուցիկությամբ լուծույթներ);
- խողովակներ երկու խցաններով;
- ներարկիչի խողովակներ ասեղով;
- պլաստմասսայից պատրաստված անոթներ և տարաներ.
Ամպուլներում ներարկվող լուծույթները տարածվածությամբ երկրորդ տեղում են պլանշետներից հետո։ Արտադրեք 2 տեսակի ամպուլներ՝ բաց և կնքված: Վերջիններս ամենակարևորն են, քանի որ կնքման դեպքում լուծույթը լիովին մեկուսացված է շրջակա միջավայրից, ինչը հնարավորություն է տալիս երկար պահպանման ժամկետով դեղամիջոցներ պատրաստել։
Ամպուլների արտադրություն
Ամենից հաճախ ամպուլային ապակին օգտագործվում է ներարկման և ինֆուզիոն լուծույթների փաթեթավորման համար: Դրա ֆիզիկական և քիմիական հատկությունների երկու հիմնական պահանջ կա.
- Թափանցիկություն բովանդակության տեսողական հեշտ վերահսկման համար (առանց նստվածքի, մեխանիկական կեղտերի, փչացման):
- Քիմիական դիմադրություն.
Քվարցային ապակին լավագույն կատարումն ունի վերջին ցուցանիշի համեմատ, բայց ունի շատ բարձր հալման կետ՝ 1800 °C։ Նրա տեխնոլոգիական որակները բարելավելու համար ավելացվում են հետևյալ միացությունները՝
- նատրիումի և կալիումի օքսիդներ, որոնք նվազեցնում են հրակայունությունը;
- CaO և MgO բարելավված քիմիական դիմադրության համար;
- ալյումինի օքսիդ և բորի օքսիդ ավելի լավ զոդման և ճաքերի կանխարգելման համար:
Ջրի և ներարկման լուծույթների հետ շփվելիս նատրիումի սիլիկատը լվացվում է ապակե ամպուլայի մակերևույթից, առաջանում է թաղանթ՝ բաղկացած սիլիցիումային թթվից։ հատկապես ուժեղալկալային միացությունները քայքայում են ապակին: Բժշկական ձևակերպումների համար, որոնք առավել զգայուն են pH-ի փոփոխությունների նկատմամբ (օրինակ՝ ալկալոիդներ), օգտագործվում է միայն 1-ին դասի ապակի։
Ժամանակակից դեղագործական գործարանները արտադրում են ներարկման լուծույթների ամպուլներ՝ օգտագործելով ստորև բերված տեխնոլոգիան՝
- ապակե խողովակների տրամաչափում (տեսակավորված ըստ տրամագծի, երկարության և կորության);
- լվացում խցիկում եռացող ջրով կամ ուլտրաձայնային լոգարանում;
- չորացում տաք ֆիլտրացված օդով;
- կտրող խողովակներ, դրանք ձևավորելով ապակե ձևավորող մեքենայի կամ կիսաավտոմատ մեքենայի վրա;
- ջերմային բուժում (ջեռուցում վառարաններում) մնացորդային սթրեսները վերացնելու համար;
- ամպուլների հավաքածու ձայներիզներում, դրանց արտաքին և ներքին բազմակի լվացում (ներարկիչ, ցնցուղ, ուլտրաձայնային):
Վերահսկում
Ներարկման լուծույթների որակը ստուգվում է մի քանի պարամետրով.
- թափանցիկություն;
- գույն;
- մեխանիկական կեղտերի բացակայություն (երկու անգամ վերահսկվում է ստերիլիզացումից առաջ և հետո);
- իսկությունը (հիմնական և օժանդակ նյութերի քանակական բաղադրության քիմիական վերլուծություն);
- pH;
- էնդոտոքսին, ստերիլություն (ներարկման ջրի վերահսկում, միջանկյալ և վերջնական դեղամիջոցներ);
- անոթի լցման ծավալը;
- ամուր փաթեթավորում.
Ստուգեք տեսողականորեն արտադրված մեխանիկական ներդիրների համար: Քանի որ այս մեթոդը սուբյեկտիվ է, ստուգման սխալը բարձր է և կազմում է մոտ 30%: Մասնիկների բացակայությունը հերթով վերահսկվում է սև ֆոնի վրա։(ապակու փոշի, չլուծվող մասնիկներ, ֆիլտրերի մանրաթելեր) և սպիտակի վրա (գույն, մուգ ներդիրներ, ընդհանուր ամբողջականություն):
Ներարկման լուծույթների աղտոտման հիմնական տեսակը ապակու փոշին է (ընդհանուրի մինչև 80%-ը): Այն ձևավորվում է հետևյալ արտադրական փուլերում՝
- ամպուլների արտադրություն;
- կտրել մազանոթները;
- ջերմային բուժում.
1 միկրոնից փոքր ապակու մասնիկները թափանցում են արյունատար անոթների պատերով, այնուհետև գրեթե բոլոր հյուսվածքների և օրգանների մեջ։ Բացի ապակուց, ներարկման լուծույթները կարող են ներառել մետաղից, ռետինից, պլաստմասսայից, ինչը պայմանավորված է սարքավորումների, տարաների, սպասարկող անձնակազմի մակերևույթներից դրանց ներթափանցմամբ։
Նախապատրաստական փուլում ամպուլները և սրվակները մերժվում են, եթե դրանք չեն համապատասխանում արտադրության պահանջներին: Ներարկման լուծույթների վերահսկումն իրականացվում է տեխնոլոգիական գործընթացի յուրաքանչյուր փուլում: Տարաների խստությունը, կնքման որակը և ծածկույթը ստուգվում են մի քանի եղանակներով՝
- վակուում;
- ցուցիչ լուծույթներ (ներարկման համար ջրի վրա հիմնված);
- օճառի լուծույթ (յուղի վրա հիմնված ներարկում);
- էլեկտրական դաշտի ազդեցության տակ իոնացման արդյունքում ներարկման անոթի ներսում գազի փայլով:
