Հեմոլիտիկ մի շարք հիվանդությունների դեպքում հատուկ խումբ են կազմում այն պաթոլոգիաները, որոնք առաջացնում են արյան աննորմալ նախատրամադրվածություն՝ թրոմբի ձևավորման համար։ Կոագուլյացիայի ունակության բարձրացումը կարող է ունենալ ձեռքբերովի կամ գենետիկ բնույթ: Վիճակագրության համաձայն՝ ժառանգական թրոմբոֆիլիայի ամենատարածված պատճառները F2 և F5 գեների մուտացիաներն են, որոնցից մեկը կոչվում է «Լեյդենի գործոն»:
Բնածին կոագուլոպաթիայի աճը միշտ կապված է արյան մակարդման մեջ ներգրավված սպիտակուցների քանակի կամ կառուցվածքի աննորմալությունների հետ: Լեյդենի մուտացիայի դեպքում դա պայմանավորված է պրոտոմբինի ամինաթթուների կազմի փոփոխությամբ, որը կոդավորված է մակարդման F5 գործոնով։
Լեյդենի մուտացիա - ի՞նչ է դա:
Բժշկության մեջ որոշ հիվանդություններ անվանվում են ըստ դրանց առաջացման պատճառի։ Այս դեպքում պաթոլոգիայի անվանման բնույթը ցույց է տալիս, որ Լեյդենի մուտացիան խախտում է, որը կապված է աննորմալ փոփոխության հետ:մարդու գենոտիպի մի մասը։ Ֆենոտիպիկորեն այն դրսևորվում է կոագուլյացիայի գործոններից մեկի աննորմալ ձևի սինթեզում, ինչը հանգեցնում է հոմեոստազի տեղաշարժի դեպի արյան մակարդման բարձրացում:
Այսպիսով, Լեյդենի մուտացիան ժառանգական հիվանդություն է, որն արտահայտվում է արյան անոթները խցանող աննորմալ թրոմբի ձևավորման նախատրամադրվածությամբ և պայմանավորված է FV գործոնը կոդավորող գենի փոփոխությամբ: Այս արատի սիմպտոմատիկ դրսևորումը բնորոշ է միայն պաթոլոգիայի փոքր թվով կրողներին, սակայն թրոմբոզի ռիսկը բոլորի մոտ մեծանում է։
F5 (Լեյդեն) գենի մուտացիայի առաջացման հաճախականությունը նույնն է և՛ տղամարդկանց, և՛ կանանց համար: Ժառանգական այս արատը 20-60%-ի դեպքում թրոմբոզի պատճառ է հանդիսանում։ Ամբողջ Եվրոպայի բնակչության շրջանում մարդկանց 5%-ն ունի Լեյդենի մուտացիա։
Մուտացիայի ընդհանուր բնութագրերը
Լեյդենի մուտացիան դրսևորվում է F5 գենի պոլիմորֆիզմով, որն արտահայտվում է նուկլեոտիդներից մեկի փոխարինմամբ։ Այս դեպքում կաղապարի հաջորդականության G1691A դիրքում ադենինը փոխարինվում է գուանինով։ Արդյունքում տրանսկրիպցիայի և թարգմանության վերջում սինթեզվում է սպիտակուց, որի առաջնային կառուցվածքը սկզբնական (ճիշտ) տարբերակից տարբերվում է մեկ ամինաթթվով (արգինինը փոխարինվում է գլուտամինով)։ Թվում է, թե դա թեթև տարբերություն է, բայց հենց դա է առաջացնում արյան մակարդման խանգարում:
F5 սպիտակուցում ամինաթթուների փոխակերպման և հիպերկոագուլյացիայի միջև կապը հասկանալու համար անհրաժեշտ է հասկանալ, թե ինչպես է ձևավորվում թրոմբը:Այս գործընթացի առանցքային կետը ֆիբրինոգենի փոխակերպումն է ֆիբրինի, որին նախորդում է ռեակցիաների մի ամբողջ շղթա։
Ինչպե՞ս է առաջանում թրոմբը:
Թրոմբուսի ձևավորումը հիմնված է ֆիբրինոգենի պոլիմերացման վրա, ինչը հանգեցնում է սպիտակուցային թելերի ճյուղավորված եռաչափ ցանցի ձևավորմանը, որի մեջ արյան բջիջները խրվում են: Արդյունքում առաջանում է թրոմբ, որը խցանում է անոթը։ Սակայն ֆիբրինոգենի մոլեկուլները սկսում են միանալ միմյանց հետ միայն պրոտեոլիտիկ ակտիվացումից հետո, որն իրականացվում է թրոմբինային սպիտակուցի կողմից։ Հենց այս սպիտակուցը գործում է որպես շրջադարձային լծակ արյան մակարդման շղթայում։ Այնուամենայնիվ, թրոմբինը սովորաբար առկա է արյան մեջ իր պրեկուրսորի՝ պրոտոմբինի տեսքով, որի ակտիվացման համար պահանջվում է հաջորդական ռեակցիաների մի ամբողջ շղթա։
Այս կասկադում ներգրավված սպիտակուցները կոչվում են մակարդման գործոններ: Նրանք ունեն հռոմեական նշանակումներ՝ ըստ իրենց հայտնաբերման հերթականության։ Գործոնների մեծ մասը սպիտակուցներն են: Ռեակցիաների շղթայի յուրաքանչյուր հաջորդ օղակի ակտիվացնողները նախորդն են:
Կակագուլյացիայի կասկադի մեկնարկը սկսվում է հյուսվածքային գործոնի մուտքով անոթ: Այնուհետև շղթայի երկայնքով ակտիվանում են տարբեր սպիտակուցներ, ինչը, ի վերջո, հանգեցնում է պրոտոմբինի փոխակերպմանը թրոմբինի: Կասկադի յուրաքանչյուր փուլ կարող է կասեցվել համապատասխան ինհիբիտորի գործողության արդյունքում։
Factor V
Factor V-ը պլազմայի գնդաձեւ սպիտակուց է, որը ձևավորվում է լյարդում և մասնակցում է կոագուլյացիայի գործընթացին: Այս սպիտակուցը տարբերվում էկոչվում է պրոակսելերին։
Մինչ թրոմբինի ակտիվացումը, FV սպիտակուցն ունի միաշղթա կառուցվածք: D-տիրույթի հեռացմամբ պրոտեոլիտիկ ճեղքումից հետո մոլեկուլը ձեռք է բերում թույլ ոչ կովալենտային կապերով կապված երկու ենթամիավորների կոնֆորմացիա։ Proaccelerin-ի այս ձևը կոչվում է FVa:
Ակտիվացված FV սպիտակուցը գործում է որպես կոֆերմենտ Xa մակարդման գործոնի համար, որը պրոտոմբինը փոխակերպում է թրոմբինի: Proaccelerin-ը ծառայում է որպես այս ռեակցիայի կատալիզատոր՝ արագացնելով այն 350000 անգամ։ Այսպիսով, առանց գործոնի V-ի, կոագուլյացիայի կասկադի վերջնական փուլը շատ երկար կպահանջի:
Մուտացիաների ախտաբանական գործողության մեխանիզմ
Նորմալ FV սպիտակուցն ապաակտիվացվում է C սպիտակուցի միջոցով, որը գործում է, երբ անհրաժեշտ է դադարեցնել մակարդումը: Գործոն C-ը կապվում է հատուկ FVa տեղամասի հետ և այն փոխակերպում FV ձևի՝ դադարեցնելով թրոմբինի ձևավորման կատալիզը: Լեյդենի մուտացիայի առկայության դեպքում սինթեզվում է սպիտակուց, որը ենթակա չէ C սպիտակուցի (APC) գործողությանը, քանի որ ամինաթթուների փոխարինումը տեղի է ունենում հենց արգելակողի հետ փոխազդեցության վայրում: Արդյունքում, Va գործոնը չի կարող ապաակտիվացվել, ինչը զգալիորեն նվազեցնում է բացասական կարգավորման արդյունավետությունը, որն անհրաժեշտ է արյան թրոմբի ձևավորումը դադարեցնելու և հետագայում այն հեղուկացնելու համար:
Այսպիսով, մենք կարող ենք եզրակացնել, որ Լեյդենի մուտացիան պաթոլոգիա է, որն արտահայտվում է հակակոագուլանտ գործունեության նկատմամբ դիմադրողականությամբ և այդպիսով մեծացնում է թրոմբոզի վտանգը: Այս երեւույթը կոչվում է սպիտակուց-C-դիմադրություն.
Մուտանտ սպիտակուցի հատկությունները
Բացի C սպիտակուցի նկատմամբ դիմադրողականությունից, F5 գենի պոլիմորֆիզմը դրա հիման վրա սինթեզված սպիտակուցին տալիս է ևս երկու հատկություն.
- կարողություն ուժեղացնել պրոտոմբինի ակտիվացումը;
- կոֆակտորային ակտիվության բարձրացում՝ կապված FVIIIa սպիտակուցի ապաակտիվացման հետ, որը մասնակցում է կոագուլյացիայի արգելակմանը:
Այսպիսով, մուտանտի գործոն V-ը միաժամանակ աշխատում է երկու ուղղությամբ։ Այն մի կողմից սկսում է արյան մակարդման գործընթացը, իսկ մյուս կողմից՝ խանգարում է կարգավորող սպիտակուցներին դադարեցնել այն։ Բայց հենց ճնշելու (ճնշման) մեխանիզմներն են օրգանիզմը պաշտպանում բազմաթիվ ֆիզիոլոգիական ռեակցիաների (օրինակ՝ բորբոքային) պաթոլոգիական դրսեւորումներից։
Այսպիսով, կարելի է ասել, որ Լեյդենի մուտացիան ժառանգական երևույթ է, որը խաթարում է արյան մակարդման ցածր կարգավորումը՝ մեծացնելով արյան աննորմալ թրոմբների առաջացման ռիսկը, որոնք վնասակար են օրգանիզմի բնականոն գործունեության համար: Նման պաթոլոգիայի դեպքում կոագուլյացիայի գործոններից մեկը միշտ ակտիվ է։
Այնուամենայնիվ, նման մարդկանց մոտ արյան թրոմբների յուրաքանչյուր երկրորդ և համատարած ձևավորում դեռևս տեղի չի ունենում, քանի որ շատ սպիտակուցներ ներգրավված են արյան մակարդման մեջ՝ փոխկապակցված միմյանց և կարգավորման համակարգերի հետ: Հետեւաբար, մեկ գործոնի աշխատանքի խախտումը չի հանգեցնում կոագուլյացիայի արգելակման ամբողջ մեխանիզմի արմատական ձախողման։ Ամեն դեպքում, V գործոնը մակարդման համակարգի առանցքային հսկողության լծակ չէ:
Որպես հետևանք՝ պնդել, որ Լեյդենի մուտացիան գենետիկ խանգարում է, որն անխուսափելիորեն հանգեցնում է թրոմբոֆիլիայի,սխալ, քանի որ սպիտակուցը չի գործում ուղղակիորեն, այլ անուղղակիորեն, բացասական վերահսկողության մեխանիզմի խախտմամբ: Բացի մարմնում V գործոնը անջատելուց, կոագուլյացիայի գործընթացը դադարեցնելու այլ եղանակներ կան: Հետևաբար, Լեյդենի մուտացիան միայն վատթարանում է կոագուլյացիայի համակարգի ապաակտիվացումը և ամբողջությամբ չի ոչնչացնում այն։
Բացի այդ, պաթոլոգիան դրսևորվում է միայն այն դեպքում, երբ թրոմբի ձևավորումն արդեն սկսվել է որևէ պատճառներով: Մինչև կոագուլյացիայի կասկադի սկիզբը մուտանտ սպիտակուցի առկայությունը մարմնում որևէ փոփոխություն չի առաջացնում։
պաթոգենեզ և ախտանիշներ
Շատ դեպքերում Լեյդենի մուտացիան չունի որևէ սիմպտոմատիկ դրսևորում: Փոխադրողը կարող է հանգիստ ապրել՝ նույնիսկ չկասկածելով դրա գոյության մասին։ Բայց երբեմն մուտացիայի առկայությունը հանգեցնում է արյան թրոմբների պարբերաբար առաջացմանը։ Այս դեպքում ախտանշանները կախված կլինեն արյան թրոմբների տեղակայությունից։
Թրոմբոզի զարգացման ռիսկը կախված է մուտացված F5 գեների քանակից։ Մեկ օրինակի առկայությունը 8 անգամ ավելացնում է աննորմալ թրոմբների առաջացման հավանականությունը՝ համեմատած այս տեղանքի նորմալ գենոտիպի տիրոջ հետ: Այս դեպքում Լեյդենի մուտացիան համարվում է հետերոզիգոտ: Եթե գենոտիպում կա հոմոզիգոտ (մուտացված գենի երկու օրինակ), թրոմբոֆիլիայի վտանգը մեծանում է մինչև 80 անգամ։
Լեյդենի մուտացիայի ամենից հաճախ սիմպտոմատիկ դրսևորումը հրահրվում է թրոմբոզի այլ գործոններով, այդ թվում՝
- շրջանառության նվազում;
- սրտանոթային համակարգի լուրջ պաթոլոգիաներ;
- նստակյաց ապրելակերպ;
- հորմոնային փոխարինող թերապիայի ընդունում(HRT);
- գործառնություններ;
- հղիություն.
Աննորմալ մակարդում տեղի է ունենում մուտացիա կրողների 10%-ի մոտ: Ամենատարածված պաթոլոգիան դրսևորվում է DVT-ով (խորը երակային թրոմբոզ):
Խորը երակային թրոմբոզ
Խորը երակային թրոմբոզը ամենից հաճախ տեղայնացված է ստորին վերջույթներում, բայց կարող է զարգանալ նաև ուղեղում, աչքերում, երիկամներում և լյարդում: Ոտքերում արյան թրոմբների առաջացումը կարող է ուղեկցվել՝.
- ուռուցք;
- ցավ;
- ջերմաստիճանի բարձրացում;
- կարմրություն.
Երբեմն DVT-ն սիմպտոմատիկ չէ:
Մակերեսային երակային թրոմբոզ
Լեյդենի մուտացիայով մակերեսային երակների թրոմբոզը շատ ավելի քիչ տարածված է, քան խորը երակները: Այն սովորաբար ուղեկցվում է թրոմբի տեղում կարմրությամբ, ջերմությամբ և քնքշությամբ։
Թոքերում թրոմբ գոյացում
Թոքերում թրոմբի առաջացումը (հակառակ դեպքում՝ թոքային էմբոլիա) Լեյդենի մուտացիայի վտանգավոր դրսևորումներից է, որն ուղեկցվում է այնպիսի ախտանիշներով, ինչպիսիք են՝
- հանկարծակի շնչառություն;
- կրծքավանդակի ցավ ներշնչելիս;
- արյունոտ խորք հազի ժամանակ;
- տախիկարդիա.
Այս պաթոլոգիան DVT-ի բարդացումն է և առաջանում է, երբ արյան մակարդուկը պոկվում է երակային պատից և անցնում է սրտի աջ մասով դեպի թոքեր՝ արգելափակելով արյան հոսքը:
Հղիության ընթացքում մուտացիայի վտանգ
Հղիության ընթացքում Լեյդենի մուտացիանուղեկցվում է վիժման կամ վաղաժամ ծննդաբերության փոքր ռիսկով: F5 գենի պոլիմորֆիզմով կանանց մոտ նման երեւույթների հաճախականությունը 2-3 անգամ ավելի է։ Հղիությունը նաև մեծացնում է թրոմբոզի ռիսկը մուտացիայի կրողների մոտ։
Որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տալիս, որ Լեյդենի գործոնի առկայությունը մեծացնում է հետևյալ բարդությունների զարգացման հավանականությունը.
- պրեէկլամպսիա (արյան բարձր ճնշում);
- պտղի դանդաղ աճ;
- պլասենցայի վաղաժամ բաժանում արգանդի պատից:
Չնայած այս ռիսկերին, այս մուտացիայով կանանց մեծամասնությունը նորմալ հղիություն ունի: Լեյդենի գործոնը նույնիսկ որոշակի առավելություն ունի՝ նվազեցնելով հետծննդյան մեծ արյունահոսության հավանականությունը: Այնուամենայնիվ, Լեյդենի մուտացիա ունեցող բոլոր կանանց խորհուրդ է տրվում հղիության ընթացքում ունենալ խիստ բժշկական հսկողություն:
Հիվանդության բուժում
Լեյդենի մուտացիայի բուժումն իրականացվում է միայն թրոմբոֆիլիայի առկայության դեպքում և սիմպտոմատիկ է։ Անհնար է բացառել հիվանդության պատճառը, քանի որ բժշկությունը չունի մեթոդներ, որոնք թույլ են տալիս փոխել գենոմը։
Լեյդենի մուտացիայի ախտաբանական դրսևորումները վերացվում են հակակոագուլանտների ընդունմամբ։ Կրկնվող թրոմբոզի դեպքում այդ դեղերը նշանակվում են կանոնավոր կերպով։
